De historische binnenstad van Cartagena behoort tot de best bewaard gebleven koloniale stadscentra van Zuid-Amerika. Dit oude stadsdeel wordt grotendeels omringd door imposante verdedigingsmuren die tussen de zestiende en achttiende eeuw door de Spanjaarden werden aangelegd. Cartagena was destijds een van de belangrijkste havens van het Spaanse koloniale rijk. Vanuit de stad werden onder andere goud, zilver en andere kostbaarheden naar Europa verscheept. Daarnaast speelde Cartagena een belangrijke rol in de trans-Atlantische slavenhandel. De rijkdom en strategische betekenis maakten de havenstad regelmatig tot doelwit van piraten en buitenlandse vijanden. Om Cartagena te beschermen werd een uitgebreid stelsel van stadsmuren, bastions en forten gebouwd. Sinds 1984 staat het historische centrum samen met de verdedigingswerken op de Werelderfgoedlijst van UNESCO.
Binnen de stadsmuren is een groot deel van het oorspronkelijke stratenpatroon behouden gebleven. Smalle straten worden omgeven door kleurrijke koloniale herenhuizen met houten balkons, grote toegangspoorten en binnenplaatsen vol tropische planten. Vooral in de wijken El Centro en San Diego zijn veel gebouwen uit de koloniale periode te bewonderen. Rond de Plaza de Bolívar staan enkele belangrijke monumenten, waaronder de kathedraal en het voormalige Palacio de la Inquisición. Andere bekende plekken zijn de Plaza Santo Domingo, met de Iglesia de Santo Domingo, en de Plaza de San Pedro Claver, waar een kerk en voormalig klooster herinneren aan de jezuïet die zich inzette voor tot slaaf gemaakte Afrikanen.
Een van de herkenbaarste bouwwerken is de Torre del Reloj, de klokkentoren boven een historische toegangspoort tot de ommuurde stad. Vanaf deze poort kom je uit op de Plaza de los Coches, een plein dat vroeger een belangrijke handelsfunctie had. Tegenwoordig zijn veel koloniale panden omgebouwd tot restaurants, hotels en winkels. Een wandeling over de oude stadsmuren biedt uitzicht op de Caribische Zee, de historische bebouwing en de moderne hoogbouw van Bocagrande. Vooral tegen zonsondergang is dit een populaire activiteit. De binnenstad is grotendeels te voet te verkennen, al maken de tropische warmte en hoge luchtvochtigheid het verstandig om voldoende pauzes in te lassen.
