Midden op het terrein van het Alhambra staat een gebouw dat duidelijk afwijkt van de Moorse architectuur: het Paleis van Karel V. Dit renaissancepaleis werd in de 16e eeuw in opdracht van keizer Karel V gebouwd, nadat Granada was heroverd door de katholieke vorsten. Karel wilde een residentie in de stad die symbool stond voor de macht en invloed van de Habsburgse dynastie. Het ontwerp werd toevertrouwd aan architect Pedro Machuca, die het paleis een uitgesproken Italiaanse uitstraling gaf.
Het meest opvallende element van het paleis is de enorme ronde binnenplaats, omringd door twee verdiepingen met zuilengalerijen. Deze unieke constructie is zeldzaam in Spanje en laat zien hoe sterk de renaissance-invloeden waren. De buitengevel van het paleis oogt massief en monumentaal, met zware stenen blokken en rijk gedetailleerde portalen. Samen met de strakke symmetrie geeft dit het gebouw een geheel andere uitstraling dan de verfijnde decoraties van de Nasridenpaleizen ernaast.
Hoewel het Paleis van Karel V bedoeld was als keizerlijke residentie, heeft Karel er zelf nooit gewoond. De bouw werd pas eeuwen later voltooid en tegenwoordig heeft het gebouw een museale functie. Binnen bevinden zich het Museo de Bellas Artes de Granada, waar schilderijen en religieuze kunst uit de regio worden tentoongesteld, en het Museo de la Alhambra, dat zich richt op de islamitische kunst en geschiedenis van het complex.
